Введение. Миотоническая дистрофия 1‑го типа (МД1) – наследственное, медленно прогрессирующее мультисистемное заболевание с аутосомно‑доминантным типом наследования, обусловленное экспансией тринуклеотидных (CTG)_n повторов в 3’‑нетранслируемой области гена DMPK. Среди клинических проявлений МД1 важное место занимают симптомы поражения центральной нервной системы, в частности когнитивные и эмоциональные нарушения. Цель исследования – оценить характер когнитивных и эмоциональных нарушений у пациентов с разными формами МД1 и их влияние на качество жизни.

Материалы и методы. Обследовано 60 пациентов с генетически подтвержденной МД1 (средний возраст пациентов – 37,0 ± 12,4 года; из них 36 (60,0 %) мужчин). Всем пациентам проводились нейропсихологическое тестирование с использованием Монреальской шкалы оценки когнитивных функций, краткой шкалы оценки психического статуса, Адденбрукской шкалы III, тестов Векслера, построения пути, символьных и цифровых модальностей, 10 слов Лурии, батареи лобной дисфункции, оценка эмоциональных нарушений с помощью госпитальной шкалы оценки тревоги и депрессии, шкалы апатии, оценка качества жизни – 36‑Item Short‑Form Medical Outcomes Study. Магнитно‑резонансная томография головного мозга проведена 53 пациентам с оценкой выраженности поражения белого вещества и атрофии серого вещества.

Результаты. В исследование включено 8 (13,3 %) пациентов с врожденной, 19 (31,7 %) – детской, 33 (55 %) – взрослой формой МД1. У группы пациентов с врожденной формой был самый грубый когнитивный дефицит, особенно в тестах на исполнительные функции и зрительно‑пространственное восприятие. Когнитивные нарушения были выявлены и у пациентов со взрослой формой МД1, но меньшей степени выраженности. По сравнению с контролем у пациентов с МД1 значимо чаще определялась апатия (р = 0,002), а не тревога и депрессия. При МД1 установлено поражение как белого, так и серого вещества головного мозга, выявлена связь поражения серого вещества с депрессией (r = 0,296) и апатией (r = –0,291). На качество жизни в большей степени оказывали влияние эмоциональные нарушения (тревога, r = –0,577; депрессия, r = –0,650; апатия, r = –0,545).

Выводы. У пациентов с МД1 не определен типичный паттерн когнитивных нарушений, страдают различные домены когнитивных функций. Наиболее выраженный когнитивный дефицит характерен для группы пациентов с врожденной формой заболевания. Выявлена связь поражения серого вещества головного мозга с эмоциональными нарушениями, наличие которых, в свою очередь, снижает качество жизни пациентов с МД1.

Патогенные гетерозиготные варианты в гене PIEZO2 обусловливают возникновение дистального артрогрипоза 5‑го типа – редкого аутосомно‑доминантного заболевания, для которого характерно развитие врожденных контрактур, офтальмопареза, птоза, а также дыхательных нарушений по рестриктивному типу. Представлены клинико‑генетические характеристики 7 российских пациентов с дистальным артрогрипозом 5‑го типа, обусловленным ранее описанными и вновь выявленными нуклеотидными вариантами в гене PIEZO2. Показано, что наиболее тяжелые клинические проявления обнаружены у пациентов с вновь выявленными нуклеотидными вариантами с.8238G>A (p.Trp274Ter) и c.7095G>T (p.Trp2365Cys), в то время как у пациентов с другими ранее описанными вариантами с.8181_8183delAGA (p.Glu2727del) и c.2134A>G (p.Met712Val) клинический фенотип выражен умереннее. Также отмечена динамика формирования фенотипа. Показано, что по мере роста ребенка заболевание может прогрессировать и требует мониторинга за данной группой пациентов.

Цель исследования – оценка болевых ощущений после активации C‑ноцицептора с помощью протокола трансдермальной синусоидальной стимуляции током и биопсии кожи.

Материалы и методы. В исследовании участвовали здоровые добровольцы в возрасте 20–30 лет (17 женщин и 18 мужчин), подписавшие информированное согласие. Полусинусоидальные импульсы длительностью 0,5 с (1 Гц) генерировались при интенсивности от 0,2 до 1 мА с помощью стимулятора постоянного тока. Помимо стимуляции полусинусоидальными импульсами, также с помощью стимулятора постоянного тока (Digitimer Ltd, Уэлин‑Гарден‑Сити, Великобритания) под управлением системы DAPSYS 8 (www.dapsys.net) генерировались синусоидальные импульсы длительностью 60 с (4 Гц) с интенсивностью 0,2 мА. Кроме того, мы выполнили группе добровольцев 3‑миллиметровую пункционную биопсию кожи на 10 см выше латеральной лодыжки и в середине ладонной стороны предплечья.

Результаты. При подаче чрескожной синусоидальной полусинусоидальной волны для стимуляции механочувстви‑

тельных C‑волокон при увеличении амплитуды волны от 0,2 до 1 мА по нашему протоколу по той же схеме усиливаются и болевые ощущения. Если наблюдается другая схема активации С‑волокон, это может быть признаком нейропатической боли. При попытке стимуляции механонечувствительных С‑волокон болевой чувствительности мы ожидаем усиления болевых ощущений, а затем привыкания, десенсибилизации и снижения боли. Если эта схема не соблюдается при чрескожной подаче синусоидальной волны длительностью 1 мин, могут иметь место невропатия С‑волокон и нейропатическая боль. Что касается биопсии кожи, наблюдалась корреляция между болевым ощущением от синусоидальной волны (доставляемой чрескожно для стимуляции механонечувствительных С‑волокон болевой чувствительности на предплечье) и плотностью нервных волокон. При стимуляции механочувствительных и механонечувствительных волокон наблюдалась корреляция между раздвоенными волокнами места биопсии и болевым ощущением, что требует дальнейшего изучения. Кроме того, наблюдалась корреляция между остаточными нервными волокнами субэпидермального нервного сплетения и механонечувствительными нервными волокнами болевой чувствительности, что также требует дальнейшего изучения.

Выводы. Биопсия кожи и чрескожная электростимуляция являются весьма многообещающими доступными инструментами диагностики нейропатий С‑волокон и оценки нейропатической боли.

Мышечная дистрофия Дюшенна – одна из самых распространенных наследственных миодистрофий с X‑сцепленным рецессивным типом наследования. Развитие болезни обусловлено мутациями гена DMD, приводящими к отсутствию или нарушению функции кодируемого им белка дистрофина. Потеря дистрофина приводит к тяжелым дегенеративным процессам у пациентов, особенно в мышечных тканях, вызывающим нарушение функционирования мышц, утрату способности к самостоятельному перемещению, дыхательную недостаточность, кардиомиопатии и др.

Усилия множества исследователей, разрабатывавших различные терапевтические подходы с момента описания заболевания в XIX веке до настоящего времени, не привели к возможности излечивать миодистрофию Дюшенна или хотя бы значительно повлиять на заболевание. Последнее стало возможно только с внедрением в терапию глюкокортикостероидных препаратов. Их применение позволяет замедлить развитие болезни, продлить средний ожидаемый срок жизни до 30–40 лет, однако связано с серьезными осложнениями, негативно влияющими на качество жизни пациентов.

В последние десятилетия определенные надежды связаны с развитием этиотропной терапии миодистрофии Дюшенна, направленной на восстановление функции гена DMD. Некоторые из таких подходов связаны с попытками преодолевать эффекты, создаваемые преждевременными стоп‑кодонами в гене DMD, при использовании антибиотиков группы аминогликозидов, аталурена и пр. Ряд более поздних исследований провели с целью изучения применимости подходов, основанных на пропуске экзонов в гене дистрофина, для исключения экзонов, содержащих патогенные генетические варианты. Основанием стала имеющаяся информация о более мягком течении заболевания, связанного с укороченным, но сохраняющим функциональность дистрофином. Еще с начала XX века изучалась возможность коррекции патологии посредством введения функционального гена DMD извне (генозаместительная терапия). Одним из наиболее перспективных направлений в последние годы представляется развитие подходов, связанных с геномным редактированием, позволяющих, в отличие от вышеперечисленных методик, на постоянной основе исправлять этиологическую основу генетических заболеваний. Некоторые из таких препаратов уже получили одобрение, другие же, относящиеся к генной терапии, находятся на стадии клинических исследований.

Одностимульная транскраниальная магнитная стимуляция является неинвазивным методом оценки состоятельности кортикоспинального тракта у детей с поражением центральной нервной системы. Применение транскраниальной магнитной стимуляции в ряде случаев сопряжено с развитием обратимых нежелательных явлений, наиболее грозным из которых считается провокация эпилептических приступов. В связи с этим важным аспектом является использование унифицированного опросника безопасности перед проведением процедуры. Корректная интерпретация результатов одностимульной транскраниальной магнитной стимуляции в детской популяции позволяет оценить степень повреждения кортикоспинальных проекций и спрогнозировать срок и объем реабилитационных мероприятий.

Дефицит декарбоксилазы ароматических L‑аминокислот (aromatic L‑amino acid decarboxylase, AADC) является редким аутосомно‑рецессивным нейрометаболическим заболеванием, приводящим к тяжелому комбинированному дефициту серотонина, дофамина, норадреналина и адреналина. Оно манифестирует уже в раннем детском возрасте такими неспецифическими клиническими симптомами, как гипотония, двигательные расстройства (окулогирный криз, дистония, гипокинезия), задержка развития и вегетативные симптомы.

В настоящее время определены критерии диагностики дефицита AADC, а также возможные опции коррекции состояния пациентов. Однако зачастую неспецифичность симптомов приводит к существенной задержке в установлении диагноза или вовсе неверному диагностированию заболевания. Выявление пациентов с дефицитом AADC позволит улучшить их качество жизни благодаря возможному посиндромальному лечению, облегчить уход за ними и продлить жизнь. В отсутствие правильного диагноза дети с дефицитом AADC длительное время могут наблюдаться с диагнозом детского церебрального паралича или эпилепсии и получать терапию, которая не имеет лечебного эффекта либо может приводить к ухудшению симптомов основного заболевания.

Патогенные нуклеотидные варианты во многих генетических локусах могут вызывать состояния, подобные церебральному параличу. Установление этиологического диагноза имеет важное клиническое значение для оптимального менеджмента заболевания и его лечения.

Представленный семейный случай демонстрирует клинический полиморфизм, ассоциированный с вариантами в гене EBF3, нарушающими регуляцию транскрипции. Описанный нами вариант c.703C>T (p.His235Tyr) в гене EBF3 приводит к тяжелым двигательным и интеллектуальным нарушениям, имитирующим церебральный паралич. Своевременное выявление моногенных заболеваний, скрывающихся под маской церебрального паралича, поможет в ранние сроки установить диагноз и провести медико‑генетическое консультирование для профилактики повторных случаев в семье.

Cиндром Чжу–Токита–Такенучи–Ким (синдром ZTTK) – редкое наследственное аутосомно‑доминантное заболевание из группы ядерных спеклеопатий, характеризующееся задержкой моторного развития, мышечной гипотонией, интеллектуальным дефицитом, лицевыми дизморфиями в сочетании с различными мальформациями головного мозга, аномалиями опорно‑двигательного аппарата и патологией органа зрения. В настоящее время в зарубежной литературе описано 87 пациентов с cиндромом  ZTTK. Cиндром  обусловлен патогенными вариантами в гене SON, расположенном на длинном плече 21‑й хромосомы (21q22.11). Большинство патогенных вариантов в гене SON представлены нонсенс‑мутациями и мутациями со сдвигом рамки считывания. Также описаны миссенс‑мутации, делеции участка или всего гена.

Цель работы – проанализировать клиническую картину и результаты молекулярно‑генетического исследования пациентов с подтвержденным синдромом  ZTTK и сопоставить с данными зарубежной литературы.

Приведено описание 1 мальчика и 2 девочек с синдромом  ZTTK в возрасте от 13 до 59 мес, средний возраст – 38 мес. ДНК‑диагностика проводилась с использованием методов высокопроизводительного секвенирования. Валидация выявленных вариантов и обследование биологических родителей осуществлялись методом секвенирования по Сэнгеру. В геномах детей выявлено 3 патогенных варианта: c.5753_5756del (p.Val1918Glufs*87), c.1531del (p.Thr511Glnfs*9) и c.403delG (p.Glu135Asnfs*14), отсутствовавшие в геномах их родителей. Первый патогенный вариант встречается чаще всего, два других описаны впервые. При сравнительном анализе пациентов с использованием данных зарубежной литературы отмечены следующие особенности лицевого фенотипа: антимонголоидный разрез глаз, эпикант, широкое запавшее переносье, крыловидные ноздри, сглаженный фильтр, тонкая верхняя губа и низко расположенные ротированные ушные раковины.

Применение высокопроизводительного секвенирования в качестве теста первой линии для исследования и диагностики синдрома  ZTTK целесообразно из‑за выраженного клинического полиморфизма.